廷，陈顼亦为之感动，诏令将王琳并熊昙朗等头颅皆还与其亲属。朱瑒将王琳尸首埋于八公山一侧，前来奔丧的王琳老部下竟有数千人之多。

    太建九年（公元557年）十月，北方形势发生巨大变化，强大的北周已经灭掉北齐。陈顼企图趁火打劫，夺取徐、衮。于是诏令南兖州刺史、司空吴明彻率军北伐。吴明彻在吕梁大破周兵，进围彭城，久攻不下。

    次年二月，吴明彻筑堰截清水（今泗水）灌彭城，将舟舰布列城下，日夜猛攻。彭城守将梁士彦一面加强防御力量，一面派人向周廷告急。周派大将军王轨出兵往援，王轨领命即率兵轻装急行，直趋清水入淮处，用铁锁连贯几百个车轮，沉于清水，又在水中横放许多粗大树木，阻断陈军归路。陈军将士十分惊恐，纷纷主张破堰拔军，用船载马撤退。吴明彻正苦于背痛，便同意了撤退，并决堰行舟。谁知到了清口，水势减弱，舟舰被车轮堵住，不能过去。王轨引兵围击，陈军大败，吴明彻被生俘，三万将士及器械辎重皆被周兵俘获。北伐诸军，仅萧摩诃与将军任忠等率所部兵马逃回淮南。吴明彻被俘往长安后，周武帝敬其勇武过人，封他为怀德公，位同大将军。吴明彻却并不高兴，不久便忧愤而死。

    伐周失败，陈项不免想起两人，一为蔡景历，一为毛喜。蔡景历前时因谏请班师被罢官。陈顼现在后悔当初没听他的话，于是重新起用景历为鄱阳王谘议参军。几天后又迁员外散骑常侍，兼御史中丞，复还封土爵号，入朝任度支尚书。伐周之议，老臣毛喜也曾表示反对，陈顼这时感触颇深地对毛喜说：“卿之所言，验于今矣！”又对散骑常侍袁宪说：“不用毛喜计策，遂令有今日之败，朕之过也。”由是待毛喜更加亲近。

    太建十一年（公元579年）十一月，周派柱国梁士彦率兵伐陈。陈顼闻报令开府仪同三司、南兖州刺史淳于量为上流水军都督，中领军樊毅都督北讨诸军事，左卫将军任忠都督北讨前军事，共同抵御周军。陈军分数路北上，前丰州刺史臬文奏率步骑3000人赴阳平郡，任忠率步骑7000人赴秦郡，仁威将军鲁广达率众入淮，樊毅率20000水军由东关入焦湖，武毅将军萧摩诃率步骑赴历阳。不过10天，周军已克豫州、霍州。陈顼急令始兴于王陈叔陵为大都督，总督水陆众军，但却不能遏制周兵。至十二月，南北衮、晋三州及盱眙、山阳等9郡百姓纷纷南逃，周又顺利取谯、北徐二州。于是长江以北尽没于周。

    其后陈顼虽励精图治，但终因陈朝元气已伤，不能再振军威。至太建十四年（公元582年）正月，陈顼忽然生起病来，不久死于宣福殿，时年53岁。谥号“孝宣皇帝”，庙号“高宗”。